La Unidad de Bioinformática del CBMSO fue fundada en 2002 el Dr.Ángel Ramirez Ortiz. Después de la triste y prematura pérdida del Dr.Ortiz en Mayo del 2008, el grupo ha pasado a ser dirigido por el Dr. Ugo Bastolla. La línea de investigación sobre el diseño de fármacos estuvo dirigida por el Dr. Antonio Morreale entre 2008 y 2014 y ahora ha desaparecido, pero los programas informáticos que ha desarrollado siguen disponibles aunque ya no están mantenidos. También brindamos servicio de Bioinformática al CBMSO, en particular sobre modelado molecular, proporcionado por el responsable técnico del servicio David Abia.
Nuestro grupo trabaja en el campo computacional de la Biología Estructural de proteínas. Nuestras líneas principales de investigación son el estudio computacional de las estructuras proteicas, estabilidad y evolución, genómica computacional, y ecología teórica, aplicada principalmente en poblaciones bacterianas. Describiremos esas líneas a continuación.
Uno de los objetivos principales de nuestro trabajo consiste mejorar los métodos de predicción en la estabilidad del plegamiento de proteinas que hemos desarrollado hace un tiempo. Aplicamos estos métodos al modelado de la evolución molecular basado en estructura, para mejorar la inferencia filogenética. Esto tiene también aplicación a la predicción del efecto de las mutaciones, la predicción de estructura de proteínas a través de threading, y para predecir interacciones proteína-proteína por el análisis de mutaciones correlacionadas. Hemos utilizado estos métodos para caracterizar presiones selectivas que favorecen la estabilidad frente al desplegamiento (diseño positivo), plegamiento incorrecto (diseño negativo), y velocidad de plegamiento. Así hemos encontrado una relación interesante entre la estabilidad del plegamiento, el tamaño poblacional y el sesgo de mutaciones que sugiere que esta interrelación puede explicar el porqué una bacteria intracelular con una población efectiva reducida tiende a evolucionar con un sesgo mutacional que favorece la combinación de nucleótidos A+T, por tanto proteínas más hidrofóbicas. Leer más
Otro de nuestros objetivos principales es la comprensión cuantitativa, y si es posible, predictiva de la dinámica funcional de las proteínas, en particular los acoplamientos dinámicos entre residuos que son la clave del alosterismo, y los cambios de conformación que ocurren durante la actividad biológica y la evolución de las proteínas. Esto permite racionalizar la acción proteica, mejorar la predicción estructural de la proteína por homología, mejorar los modelos de docking proteína-ligando. Para conseguirlo, hemos desarrollado un nuevo modelo de análisis por modos normales de equilibrio dinámico de las proteínas, que utiliza los ángulos de torsión como grados de libertad. Este método permite tratar con sistemas grandes más rápidamente y de una forma más precisa, produciendo físicamente movimientos más realistas de varios Å en un solo paso. Actualmente estamos trabajando en un campo de fuerza que nos permite predecir cambios conformacionales tras la unión del ligando teniendo como objetivo la mejora de nuestro protocolo utilizado en el diseño de fármacos, y el refinamiento de nuestros modelos por homología prediciendo el reordenamiento de la proteína después de haber sido mutada. Leer más
Nuestro segundo objetivo consiste en la clasificación automática de dominios de proteinas utilizando semejanzas estructurales y analizando los cambios estructuras y funcionales en su evolución. Este trabajo nos lleva a reconocer que los dominios proteicos son clasificables en un árbol sólo para similitudes lo suficientemente grandes, mientras que para similitudes inferiores pero significantes su relación ha de ser descrita como una red, debido tanto a su origen evolutivo a través del ensamblado de fragmentos por debajo del nivel de dominio y a aceleraciones evolutivas por cambios de función. Actualmente estamos utilizando nuestro modelo de modos normales para caracterizar cuantitativamente el cambio y conservación funcional en la evolución de las proteínas. Leer más
También estamos interesados en cientos de proteínas del centrosoma. Hemos descubierto que estas proteínas tienden a estar mucho más desordenadas, coiled-coil y fosforiladas que las proteínas de control de un mismo organismo. Estas propiedades confieren una plasticidad estructural y reguladora al centrosoma y están favorecidas por organismos con un mayor número de tipos celulares, y están presentes en la evolución principalmente en grandes inserciones de fragmentos desordenados que ocurren más frecuentemente en ramas evolutivas donde el número de tipos celulares aumenta significativamente. Nuestra intención es investigar la relación entre desorden, fosforilación, carga y el tamaño de la proteína centrosomal. Leer más
Plantas florales e insectos son grupos con muy alta biodiversidad, caracterizados por interacciones mutualistas (ventajosas para los dos individuos que interactúan) con estructura anidada, en el sentido en que las especies especialistas tienden a interaccionar con especies generalistas. Hemos desarrollado y resuelto un modelo matemático que predice que las interacciones mutualistas anidadas disminuyen la competición efectiva de una comunidad y permite mantener una mayor biodiversidad. Leer más
Estamos aplicando estos resultados en el estudio de taxones bacterianos, que predecimos a partir de una matriz de coocurrencia gnerada a partir de estudios metaganómicos. Hemos observado que existen tantas agregaciones entre taxones (“mutualismo”) como exclusiones (“competición”), y vemos como dichas interacciones, eventualmente mutualistas, favorecen el cosmopolitanismo bacteriano, es decir, su capacidad de vivir en medios distintos. Hemos desarrollado un algoritmo para reconstruir comunidades bacterianas que presenta una agregación significativa a partir de datos de RNA 16s. Leer más
La línea de investigación sobre diseño de fármacos basado en estructuras fue iniciada por Ángel Ramirez Ortíz cuando estaba en el laboratorio del Prof. Federico Gago en la Universidad de Alcalá de Henares. Después de la perdida de Ángel, esta línea ha sido dirigida por el Dr. Antonio Morreale, un investigador con una gran experiencia en el campo, hasta que Antonio dejó el grupo a comienzos de 2013. Esta línea ya no es activa, pero los programas que ha generado están disponibles, aunque ya no están mantenidos. Entre estos programas se encuentra una plataforma computacional integrada para llevar a cabo experimentos de Cribado Virtual masivo (VS), que permite extraer de una gran base de datos de moléculas pequeñas de los candidatos más prometedores para poder interactuar con una proteína de interés clínico. Esta plataforma informática VSDMIP (Gestión de Datos de Cribado Virtual integrado en una única plataforma) ha demostrado ser una herramienta útil para el desarrollo de nuevos fármacos, dando lugar a varias patentes en colaboración con grupos experimentales.
Otra área de la química medicinal que era de interés del grupo dirigido por Ángel Ramirez Ortíz y posteriormente por Antonio Morreale era la 3D-QSAR (3-Dimensional Quantitative Structure-Activity Relationships). En este sentido, el grupo ha desarrollado gCOMBINE, una interfaz gráfica de usuario escrita en Java (GUI) para realizar análisis de comparativas de energía de enlace (COMBINE - COMparative BINding Energy) de un conjunto de complejos ligando-receptor que permite predecir QSAR, con el objetivo de comprender la base molecular de especificidad del ligando del receptor de afinidades de unión y orientar nuevas modificaciones moleculares que mejoren la afinidad de unión y/o selectividad. Leer más
Por último, Ángel Raḿírez Ortíz estaba muy interesado en la modelización molecular, en particular en desarrollar nuevos métodos y evaluarlos en el ámbito del experimento CASP. Estos estudios son ahora continuados por David Abia, responsable técnico del servicio de Bioinformática del CBMSO, en colaboración con diferentes grupos de investigación dentro y fuera del CBMSO, aplicando principalmente simulaciones de mecánica y dinámica molecular seguidas por cálculos cuantitativos de energía libre. Leer más