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Descripción

La Unidad de Bioinformática del CBMSO fue fundada en 2002 el Dr.Ángel Ramirez Ortiz. Después de la triste y prematura pérdida del Dr.Ortiz en Mayo del 2008, hemos sido reconocidos como grupo emergente en Abril de 2009 bajo la dirección del Dr. Ugo Bastolla. Nuestra línea de investigación sobre el diseño de fármacos es dirigida por Dr. Antonio Morreale. También brindamos servicio al CBMSO.

Nuestro grupo trabaja en el campo computacional de la Biología Estructural de proteínas. Nuestras líneas principales de investigación son el estudio computacional de las estructuras proteicas, estabilidad y evolución, diseño de fármacos y cribado virtual, y ecología teórica, aplicada principalmente en poblaciones bacterianas. Describiremos esas líneas a continuación.

Cambios conformacionales en proteínas.

Nuestro objetivo principal es la comprensión cuantitativa, y si es posible, predictiva de como la proteínas cambian su conformación durante su actividad biológica y evolución. Esto permite racionalizar la acción proteica, mejorar la predicción estructural de la proteína por homología, mejorar los modelos de docking proteína-ligando. Para conseguirlo, hemos desarrollado un nuevo modelo de análisis por modos normales de equilibrio dinámico de las proteínas, que utiliza los ángulos de torsión como grados de libertad. Este método permite tratar con sistemas grandes más rápidamente y de una forma más precisa, produciendo físicamente movimientos más realistas de varios Å en un solo paso. Actualmente estamos trabajando en un campo de fuerza que nos permite predecir cambios conformacionales tras la unión del ligando teniendo como objetivo la mejora de nuestro protocolo utilizado en el diseño de fármacos, y el refinamiento de nuestros modelos por homología prediciendo el reordenamiento de la proteína después de haber sido mutada.

Evolución de la estructura proteica.

Nuestro segundo objetivo consiste en la clasificación automática de dominios de proteinas utilizando semejanzas estructurales y analizando los cambios estructuras y funcionales en su evolución. Este trabajo nos lleva a reconocer que los dominios proteicos son clasificables en un árbol sólo para similitudes lo suficientemente grandes, mientras que para similitudes inferiores pero significantes su relación ha de ser descrita como una red, debido tanto a su origen evolutivo a través del ensamblado de fragmentos por debajo del nivel de dominio y a aceleraciones evolutivas por cambios de función. Actualmente estamos utilizando nuestro modelo de modos normales para caracterizar cuantitativamente el cambio y conservación funcional en la evolución de las proteínas.

Estabilidad de plegamiento y evolución.

Otro de los objetivos consiste mejorar los métodos de predicción en la estabilidad del plegamiento de proteinas que hemos desarrollado hace un tiempo. Esto es aplicable en la predicción estructural de la proteína a través de threading, y para predecir interacciones proteína-proteína por el análisis de mutaciones correlacionadas. Hemos utilizado estos métodos para caracterizar presiones selectivas que favorecen la estabilidad frente al desplegamiento (diseño positivo), plegamiento incorrecto (diseño negativo), y velocidad de plegamiento. En este sentido hemos encontrado una relación interesante entre la estabilidad del plegamiento, el tamaño poblacional y el sesgo de mutaciones. Nuestro modelo matemático sugiere que esta interrelación puede explicar el porqué una bacteria intracelular con una población efectiva reducida tiende a evolucionar con un sesgo mutacional que favorece la combinación de nucleótidos A+T, por tanto proteínas más hidrofóbicas. Actualmente estamos investigando las implicaciones de estos resultados dentro de la evolución de genomas bacterianos.

También estamos interesados en cientos de proteínas del centrosoma. Hemos descubierto que estas proteínas tienden a estar mucho más desordenadas, coiled-coil y fosforiladas que las proteínas de control de un mismo organismo. Estas propiedades confieren una plasticidad estructural y reguladora al centrosoma y están favorecidas por organismos con un mayor número de tipos celulares, y están presentes en la evolución principalmente en grandes inserciones de fragmentos desordenados que ocurren más frecuentemente en ramas evolutivas donde el número de tipos celulares aumenta significativamente. Nuestra intención es investigar la relación entre desorden, fosforilación, carga y el tamaño de la proteína centrosomal.

Las relaciones mutualistas en ecología teórica y comunidad bacteriana.

Plantas florales e insectos son grupos con muy alta biodiversidad, caracterizados por interacciones mutualistas (ventajosas para los dos individuos que interactúan) con estructura anidada, en el sentido en que las especies especialistas tienden a interaccionar con especies generalistas. Hemos desarrollado y resuelto un modelo matemático que predice que las interacciones mutualistas anidadas disminuyen la competición efectiva de una comunidad y permite mantener una mayor biodiversidad.

Estamos aplicando estos resultados en el estudio de taxones bacterianos, que predecimos a partir de una matriz de coocurrencia gnerada a partir de estudios metaganómicos. Hemos observado que existen tantas agregaciones entre taxones (“mutualismo”) como exclusiones (“competición”), y vemos como dichas interacciones, eventualmente mutualistas, favorecen el cosmopolitanismo bacteriano, es decir, su capacidad de vivir en medios distintos. Hemos desarrollado un algoritmo para reconstruir comunidades bacterianas que presenta una agregación significativa a partir de datos de RNA 16s.

Diseño de Fármacos.

La segunda línea principal de investigación de nuestro grupo consiste en el diseño de fármacos basado en estructuras. El investigador principal quien dirige esta línea, el Dr. Antonio Morreale, tiene una gran experiencia en el campo desde hace varios años. Durante los últimos años hemos desarrollado una plataforma computacional integrado para llevar a cabo experimentos de Cribado Virtual masivo (VS), que permite extraer de una gran base de datos de moléculas pequeñas de los candidatos más prometedores para poder interactuar con una proteína de interés clínico. Nuestra Gestión de Datos de Cribado Virtual integrado en una única plataforma (VSDMIP) ha demostrado ser una herramienta útil para el desarrollo de nuevos métodos, dando lugar a varias patentes en colaboración con grupos experimentales.

Otra área de gran interés en el campo de la química medicinal es 3D-QSAR (3-Dimensional Quantitative Structure-Activity Relationships). En este sentido, hemos desarrollado gCOMBINE, una interfaz gráfica de usuario escrita en Java (GUI) para realizar análisis de comparativas de energía de enlace (COMBINE - COMparative BINding Energy) de un conjunto de complejos ligando-receptor que permite predecir QSAR, con el objetivo de comprender la base molecular de especificidad del ligando del receptor de afinidades de unión y orientar nuevas modificaciones moleculares que mejoren la afinidad de unión y/o selectividad.

Por último, los estudios de modelización molecular se llevan a cabo en colaboración con diferentes grupos de investigación dentro y fuera del CBMSO, y principalmente tienen en cuenta simulaciones de mecánica y dinámica molecular seguida por cálculos cuantitativos de energía libre. Nuestro interés para el futuro es continuar con estas tres actividades de investigación, así como a introducir nuevos avances metodológicos, en particular, el modelado flexible de los receptores a través del marco formal de red elástica descrita en la primera sección con el fin de predecir los cambios de conformación de la proteína en la unión con el ligando.

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